摘  要: 本發(fā)明公開了一種合成8,9二氫大麻二酚的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以α水芹烯和橄欖醇為原料，酸性離子液體(雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄))作為催化劑進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)，合成了大麻二酚的類似物8,9二氫大麻二酚。本發(fā)明的方法采用酸性離子液體同時作為催化劑和溶劑，減少了有機(jī)溶劑的使用；且H₂CBD產(chǎn)率達(dá)到90％以上。

 

權(quán)利要求書

1.一種合成8,9二氫大麻二酚的方法，其特征在于，包括如下步驟：將橄欖醇分散在雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離純化，得到8,9二氫大麻二酚。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，橄欖醇和α水芹烯的摩爾比為10:1213。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，橄欖醇、雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)的質(zhì)量比為1:0.81.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，傅克烷基化反應(yīng)的溫度為2030℃。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，傅克烷基化反應(yīng)的時間為0.51.5h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，分離純化是在反應(yīng)體系加入水和二甲苯萃取，之后將油相進(jìn)行旋蒸，得到8,9二氫大麻二酚。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，反應(yīng)體系、水、二甲苯的質(zhì)量比為10:2:8；萃取次數(shù)為13次；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的溫度為5565℃。

8.權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的方法合成的8,9二氫大麻二酚。

9.一種殺菌劑，其特征在于，含有權(quán)利要求8所述的8,9二氫大麻二酚。

10.權(quán)利要求8所述的8,9二氫大麻二酚在制備藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。

 

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種合成8,9二氫大麻二酚的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

 

背景技術(shù)

大麻二酚(CBD)是從大麻植物中提取出的非精神活性的大麻素，具有抗癲癇、抗抑郁和抗炎、抗氧化等生理活性，使其成為重要的藥物活性成分及功效性化妝品添加劑。由于口服CBD在酸性胃環(huán)境中會迅速形成四氫大麻酚(Δ⁹THC)和其他精神活性大麻素，而且在體外CBD也可以通過化學(xué)途經(jīng)轉(zhuǎn)化為Δ⁹THC，因此CBD的使用是存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)的。因此，亟需尋找一種安全、性能相近的CBD類似物以替代CBD。

8,9二氫大麻二酚(H₂CBD)與CBD在結(jié)構(gòu)上的區(qū)別僅在于后者檸檬烯單元環(huán)外的碳碳雙鍵被飽和；作為CBD的類似物，H₂CBD對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROI、NO和TNFα具有相當(dāng)?shù)囊种谱饔貌⑶以趧游飳?shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出與CBD相當(dāng)?shù)目贵@厥作用；更重要的是，環(huán)外碳碳雙鍵的飽和使得H₂CBD沒有轉(zhuǎn)化為Δ⁹THC的合理途徑。

目前，制備H₂CBD的方法主要有CBD的加氫還原、CBD的光化學(xué)降解及橄欖醇與烷基化試劑的傅克反應(yīng)等；其中CBD加氫還原具有對設(shè)備要求高、CBD光化學(xué)降解具有會產(chǎn)生Δ⁹THC等問題，同時受限于原料來源、成本及操作條件等原因，上述路線尚不具備工業(yè)化的前景。在橄欖醇與烷基化試劑的傅克反應(yīng)中，Crombie等人(CROMBIE L ,CROMBIE W M L , FIRTH D F .Terpenylations using(R)()αphellandrene .Synthesis of the(3S,4R) 8 ,9dihyd rooandpcanna bidiols ,their isoTHC 's ,and the natural dihydrochalcone(3S ,4R)(+)linderatin[J] .JChem Soc ,Perkin Trans 1 ,1988 ,(5): 12511253 .)以α水芹烯和橄欖醇為原料，以對甲苯磺酸為催化劑，以苯作溶劑合成H₂CBD產(chǎn)率為28％；Anand等人(ANAND R ,CHAM P S ,GANNEDI V ,et al .Stereoselective Synthesis of Nonpsychotic Natural Cannabidiol and Its Unnatural/Terpenyl/ TailModifiedAnalogues[J] .J Org Chem ,2022,87(7):44894498.)以反式薄荷基2,8二烯1醇和橄欖醇為原料，分別以AgOTf和AgNTf₂作催化劑在1,2二氯乙烷中反應(yīng)時產(chǎn)率達(dá)到39%?48%；Vaillancourt等人(VAILLANCOURTV ,ALBIZATI KF .A onestep method for theαarylation of camphor .Synthesis of()cannabidiol and()cannabidiol dimethyl ether[J] .J Org Chem ,1992 ,57(13):36273631 .)通過用過量的鋰在乙基氨中 裂解溴化樟腦衍生物對映特異性合成H₂CBD，產(chǎn)率達(dá)到60％；Masca等人(MASCALM ,HAFEZI N ,WANG D ,et al .Synthetic ,nonintoxicating 8 ,9dihydrocannabidiol for the mitigation ofseizures[J] .Sci Rep ,2019 ,9(1):16 .)對Crombie的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，以對甲苯磺酸一水合物為催化劑，以苯作溶劑時，發(fā)現(xiàn)H₂CBD的產(chǎn)率從28％提高到71％； Porco等人(PORCO J A ,BEELER A B ,BROWN L E ,et al .Preparation of cannabidiol (cbd)and derivatives by onestep flowmediated synthesis method ,US20200325091 [P] .20201203 .)研究了以α水芹烯和橄欖醇為原料通過填充床反應(yīng)器合成H₂CBD的工藝，大孔對甲苯磺酸樹脂(MPTsOH)作催化劑且乙酸乙酯作溶劑時具有最高的反應(yīng)性，在室溫條件下反應(yīng)12.5min時H₂CBD產(chǎn)率達(dá)到43.5％。

 

發(fā)明內(nèi)容

[技術(shù)問題]

常規(guī)在橄欖醇與烷基化試劑的傅克反應(yīng)中同時需要催化劑和有機(jī)溶劑，且產(chǎn)率很低，催化劑具有一定的腐蝕性等。

[技術(shù)方案]

為了解決上述問題，本發(fā)明以α水芹烯和橄欖醇為原料，酸性離子液體(雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄))作為催化劑和溶劑進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)，合成了大麻二酚的類似物8,9二氫大麻二酚。本發(fā)明的方法采用酸性離子液體同時作為催化劑和溶劑，減少了有機(jī)溶劑的使用；且H₂CBD產(chǎn)率達(dá)到90％以上。

本發(fā)明的第一個目的是提供一種合成8,9二氫大麻二酚的方法，包括如下步驟：

將橄欖醇分散在雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離純化，得到8,9二氫大麻二酚。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)的結(jié)構(gòu)式如下：

  

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，橄欖醇和α水芹烯的摩爾比為10:1213。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，橄欖醇、雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)的質(zhì)量比為1:0.81.2。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，傅克烷基化反應(yīng)的溫度為2030℃。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，傅克烷基化反應(yīng)的時間為0.51.5h。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，合成8,9二氫大麻二酚的路線為：

  

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，分離純化是在反應(yīng)體系加入水和二甲苯萃取，之后將油相進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到8,9二氫大麻二酚；

其中，反應(yīng)體系、水、二甲苯的質(zhì)量比為10:2:8；

萃取次數(shù)為13次；

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的溫度為5565℃。

本發(fā)明的第二個目的是本發(fā)明所述的方法合成的8,9二氫大麻二酚。

本發(fā)明的第三個目的是提供一種殺菌劑，其含有本發(fā)明所述的8,9二氫大麻二酚。

本發(fā)明的第四個目的是本發(fā)明所述的8,9二氫大麻二酚在制備藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。

[有益效果]

(1)本發(fā)明的方法采用酸性離子液體同時作為催化劑和溶劑，減少了有機(jī)溶劑的使用；且H₂CBD產(chǎn)率達(dá)到90％以上。

(2)與現(xiàn)有的8,9二氫大麻二酚合成方法相比，本發(fā)明的合成方法中不需要強(qiáng)酸，可過濾回收；而且，對目標(biāo)化合物具有很好的反應(yīng)專一性，有利于分離純化。

 

附圖說明

圖1為實(shí)施例1制備的8,9二氫大麻二酚的核磁共振氫譜圖。

  

圖1

圖2為實(shí)施例1制備的8,9二氫大麻二酚的核磁共振碳譜圖。

  

圖2

 

具體實(shí)施方式

以下對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解實(shí)施例是為了更好地解釋本發(fā)明，不用于限制本發(fā)明。

測試方法：

1、核磁共振波譜測定

取目標(biāo)產(chǎn)物30mg，溶于0.6mLCDCl₃中，表征1H和13C核磁共振波譜。

2、產(chǎn)率的測試：

產(chǎn)率＝產(chǎn)物的質(zhì)量/理論質(zhì)量。

實(shí)施例中采用的原料：

雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)的結(jié)構(gòu)式如下：

  

橄欖醇、α水芹烯通過市售購買得到。

實(shí)施例1

一種合成8,9二氫大麻二酚的方法，包括如下步驟：

將橄欖醇(10mmol,1.8g)分散在1.8g雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯(12.5mmol,1.7g)，在25℃下進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)1h；反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)體系加入水和二甲苯進(jìn)行萃取(反應(yīng)體系、水、二甲苯的質(zhì)量比為10:2:8)，萃取3次后合并油相，60℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到8,9二氫大麻二酚；

得到的8,9二氫大麻二酚的磁共振氫譜圖如圖1，具體數(shù)據(jù)如下：

1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.23(s,3H,3H,5H,2OH),5.54(dt,J=2.9,1.7Hz,1H,6OH),4.81(s,1H,6′H),2.52~2.43(m,2H,1″H),1.87~1.76(m,4H,3'H,2'H,8'H),1.72~1.56(m,4H,2”H,3”H),1.46~1.27(m,5H,4”H,5”H),0.90(dt,J=15.3,6.7Hz,9H,7'甲基,9'甲基,10'甲基)?¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ155.5(C2,C6),142.9(C4),140.0(C5'),124.8(C6'),114.0(C1),109.7(C3),107.4(C5),43.7(C1'),35.6(C2'),31.6(C2”),30.7(C3”),24.1(C7'),22.6(C4”),22.1(C8'),16.4(C9'),14.1(C5”)?

從圖1和圖2可以看出：實(shí)施例1合成了8,9二氫大麻二酚。

經(jīng)過測試，8,9二氫大麻二酚的產(chǎn)率為92%。

實(shí)施例2

一種合成8,9二氫大麻二酚的方法，包括如下步驟：

將橄欖醇(10mmol,1.8g)分散在1.44g雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯(12.5mmol,1.7g)，在25℃下進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)1h；反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)體系加入水和二甲苯進(jìn)行萃取(反應(yīng)體系、水、二甲苯的質(zhì)量比為10:2:8)，萃取3次后合并油相，60℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到8,9二氫大麻二酚。

經(jīng)過測試，8,9二氫大麻二酚的產(chǎn)率為90%。

對比例1

調(diào)整實(shí)施例1步驟(1)中的雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)為對甲苯磺酸一水合物，其他和實(shí)施例1保持一致。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：無溶劑的條件下，很難進(jìn)行反應(yīng)。

對比例2

調(diào)整實(shí)施例1步驟(1)中的雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)為三氯化鋁，其他和實(shí)施例1保持一致。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：無溶劑的條件下，很難進(jìn)行反應(yīng)。

對比例3

調(diào)整實(shí)施例1步驟(1)中的雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)為三氯化鋁，且添加10mL三氯甲烷作為溶劑，其他和實(shí)施例1保持一致。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：8,9二氫大麻二酚的產(chǎn)率為52%。

對比例4

調(diào)整實(shí)施例1步驟(1)中的雙(3甲基1咪唑)亞丁基雙硫酸氫鹽(ImHSO₄)為三氟化硼一水合物，且添加10mL三氯甲烷作為溶劑，其他和實(shí)施例1保持一致。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：8,9二氫大麻二酚的產(chǎn)率為40%。

雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例公開如上，但其并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉此技術(shù)的人，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可做各種的改動與修飾，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求書所界定的為準(zhǔn)。

 

文章摘自國家發(fā)明專利，一種合成8,9二氫大麻二酚的方法，俞新南，慶九，朱小剛，季鵬飛，申請?zhí)?/font>,202411065540.8,申請日,2024.08.05。